La rue porte le nom de la chapelle dédiée à sainte Barbe, située à l’angle méridional de la rue Sainte-Hélène (emplacement du 16, rue Sainte-Barbe). La chapelle d’abord dédiée à sainte Walburge (1049, d’où le nom de Walpurgengass, rue Sainte-Walburge) a été léguée à la fondation Sainte-Barbe en 1478 qui s’y installe en quittant la rue Saint-Louis (Phinenspithal). Les bâtiments de Sainte-Barbe sont occupés par la congrégation de Notre-Dame (1700-1729) puis par les Petits Capucins.
Près de Sainte-Barbe désigné d’une part la rue qui va de la Grand rue à la rue du Pilot (Pfahlgässel) et d’autre part les rues adjacentes (rue de la Demi-Lune, rue Sainte-Hélène).
La rue de la Demi-Lune a été appelée Petite rue Sainte-Barbe avant de prendre dans les années 1760 le nom de l’auberge zum halben Mond, établie dans la maison qui porte ensuite le numéro 2.
On a distingué au XIX° siècle la rue Sainte-Barbe vers la place d’Armes qui prolongeait la rue des Sept-hommes (au nord, sous le nom de Siebenmanns gasse ci-dessous) et la rue Sainte-Barbe vers la Grand’rue (au sud du croisement de la rue Sainte-Hélène).

Extrait du plan Blondel (1765, exemplaire coté 1 PL 675, AMS)