La rue des Orphelins suit le tracé du canal qui longeait le rempart entre l’entrée de la ville (l’actuelle Grande Ecluse) et la canal du Rhin (l’actuelle place de Zurich). Cette partie du canal se trouve à l’intérieur des remparts depuis que la Krutenau a été entourée de murs au début du XV° siècle. La porte Sainte-Catherine formait l’extrémité de la rue vers l’actuelle place d’Austerlitz. Un deuxième canal doublait le premier à l’intérieur des remparts. L’île entre les deux canaux a ensuite servi à édifier des maisons, d’abord vers la porte Sainte-Catherine au début du XVII° siècle puis vers la tour Sainte-Catherine (près de l’actuelle place de Zurich) vers 1730. Le côté sud de la rue était occupé par le couvent Sainte-Catherine, remplacé au XVI° siècle par l’orphelinat puis au XIX° siècle par des casernes, détruites au début du XX° siècle.

La rue des Orphelins suit le canal, représenté dans la partie inférieure gauche du plan Blondel ci-dessous (1765), depuis le pont Sainte-Catherine qui enjambe le canal du Rhin jusqu’à la rue qui descend vers le rempart (rue Salpêtrière). Le croisement des deux rues marque l’emplacement de l’ancienne porte Sainte-Catherine.